Ивермектин как потенциальный препарат для лечения коронавирусной болезни

Ивермектин как потенциальный препарат для лечения коронавирусной болезни

Подробное описание

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) представляет собой быстро распространяющуюся вирусную инфекцию, вызывающую болезнь COVID-19. В настоящее время не существует окончательной профилактической или ранней амбулаторной терапии Covid-19. В исследовании оценивают 3 существующих дженерика: метформин, флувоксамин и ивермектин.

Метформин: анализы тканей in silico, in vitro, ex-vivo позволяют предположить, что метформин ингибирует репликацию вируса SARS-CoV-2 (Castle et al., Gordon et al., Schaller et al.). Несколько ретроспективных когортных анализов показали связь между приемом метформина до заражения SARS-CoV-2 и менее тяжелыми исходами. Kow, J Med Virol провела метаанализ с общим отношением шансов смертности 0,62 (0,43–0,89). Гордон и др. обнаружили снижение SARS-CoV-2 и повышение жизнеспособности клеток при применении метформина in vitro. (Гордон и др., Природа). В то время как противовирусная активность может способствовать наблюдаемым ассоциациям снижения тяжести Covid-19, метформин имеет доказанную историю полезных иммуномодулирующих эффектов, в том числе на СРБ, ИЛ-6 и ФНО-альфа, внеклеточные ловушки нейтрофилов и улучшение Т-клеточный иммунитет. Амбулаторное использование метформина в настоящее время связано с более низким уровнем ИЛ-6, СРБ и соотношением нейтрофилов и лимфоцитов у лиц с Covid-19 (Lou et al, Diabetes Care 2020).

Флувоксамин: оказывает противовоспалительное действие при инфекции SARS-CoV-2. Имеются данные о том, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает стресс ER и активирует пути ответа развернутых белков. Рецептор сигма-1 (S1R) представляет собой белок-шаперон ER, который регулирует выработку цитокинов посредством взаимодействия с IRE1. Флувоксамин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, который является мощным агонистом S1R. Ранее было показано, что флувоксамин защищает мышей от септического шока и уменьшает воспалительную реакцию. Существует потенциал для флувоксамина в качестве иммуномодулирующего средства для лечения SARS-Cov-2. Флувоксамин в клетках CACO2, инфицированных SARS-Cov-2, вызывал снижение выработки ряда цитокинов, включая IL-6, IL-8, CXCL1 и CXCL10.53 Рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием 152 пациентов показало, что пациенты, получавшие флувоксамин, реже испытывали клиническое ухудшение или серьезные побочные эффекты из-за SARS-Cov-2 по сравнению с плацебо (0% против 8%). Последующая наблюдательная когорта в реальном мире имела аналогичные результаты: 0% (0/65) госпитализаций с флувоксамином по сравнению с 12% (6/48) с наблюдением.

Ивермектин также продемонстрировал противовоспалительное действие, которое уменьшило бы вредный каскад цитокинов, наблюдаемый при тяжелой болезни Covid-19. Недавнее исследование по оценке мультитерапии, включающей однократную дозу 12 мг ивермектина, показало снижение числа госпитализаций на 75%. Другое небольшое двойное слепое РКИ показало значительное повышение вероятности элиминации вируса после 5-дневного курса ивермектина. В другом РКИ, проведенном в марте 2021 г., не сообщалось о влиянии на уменьшение симптомов, но оно было недостаточно мощным для оценки снижения частоты госпитализаций. РКИ с ивермектином необходимо провести в США, так как эндемический стронгилоидоз в других странах может исказить результаты.

Статистические соображения:

Независимый совет по мониторингу безопасности данных будет оценивать безопасность примерно два раза в месяц; и будет оценивать бесполезность и эффективность по крайней мере дважды на протяжении всего исследования. Если одна из ветвей достигает заранее определенных границ бесполезности или эффективности, DSMB рекомендует закрыть эту ветвь(и). Подробный план статистического анализа будет разработан слепым статистиком и соисследователями и в соответствии с протоколом будет представлен в DSMB.

Связанные вопросы и ответы:

Что такое ивермектин и как он влияет на коронавирус

аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — шубникова е. в., сусекова н. а., букатина т. м., галенко м. с., дружинина а. а.

Поиск эффективной и безопасной терапии COVID-19 проводится в том числе путем изучения эффективности препаратов, уже используемых для лечения различных заболеваний и обладающих потенциальной противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 . Актуальность представленного исследования определяется неоднозначными данными о не регламентированном инструкцией применении противопаразитарного препарата ивермектин для лечения пациентов с COVID-19 . Цель работы - анализ эффективности и безопасности применения ивермектина при лечении COVID-19 по данным научной литературы. Ивермектин - противопаразитарный препарат из группы макроциклических лактонов, продуцируемых Streptomyces avermitilis, усиливает выработку тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к нарушению передачи нервных импульсов, параличу и гибели паразитов. Результаты доклинических исследований свидетельствуют об ингибирующей активности ивермектина в отношении ряда РНК- и ДНК-вирусов, включая SARS-CoV-2 . Результаты клинических исследований неоднозначны: в ряде исследований показано положительное влияние ивермектина на состояние пациентов с COVID-19 , тем не менее убедительные доказательства обоснованности и эффективности применения ивермектина для профилактики и лечения пациентов с COVID-19 в настоящее время отсутствуют. Профиль безопасности ивермектина относительно благоприятный. Необходимы крупные рандомизированные контролируемые исследования, результаты которых позволят в полной мере оценить целесообразность применения ивермектина при COVID-19 .

Какие исследования подтверждают эффективность ивермектина в лечении коронавирусной болезни

SAINT-PERU — это тройное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двумя параллельными группами для оценки эффективности ивермектина в отрицательных результатах назофарингеальной ПЦР у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Испытание проводится в двух национальных больницах в Лиме, ​​Перу.

Обзор исследования

Подробное описание

SAINT — это тройное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двумя параллельными группами для оценки эффективности ивермектина в отрицательных результатах назофарингеальной ПЦР у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Испытание проводится в двух национальных больницах в Лиме, ​​Перу.

Планируемый размер выборки составляет 186 пациентов с положительным результатом ПЦР на SARS-CoV-2: 93 пациента в группе лечения и 93 пациента в группе плацебо. Участники будут рандомизированы для получения одной дозы 300 мкг/кг ивермектина или плацебо ежедневно в течение трех дней подряд. Эпидемиолог создаст список корреляционных чисел в рандомизированных блоках размером 4 с распределением по группам лечения (а и б). Список рандомизации будет храниться в зашифрованном файле, доступном только статистику испытаний. Этот список будет передан непосредственно фармацевту. Независимо от этого главный исследователь случайным образом относит препарат (ивермектин) к одной из двух групп (а или б), подбрасывая монету, и информирует фармацевта о результате этого процесса. Фармацевт подготовит и промаркирует флаконы для лечения в соответствии со списком рандомизации, подготовленным эпидемиологом, и назначением лечения, данным главным исследователем. Подходящие пациенты будут распределены в соотношении 1:1 с использованием этого списка рандомизации.

Ожидается, что участники останутся в испытании в течение 21 дня.

В интересах общественного здравоохранения и сдерживания передачи инфекции последующее наблюдение будет проводиться медицинским персоналом, проводящим исследование, на дому у участника или в больнице в случае госпитализации.

Последующие посещения будут оценивать клинические и лабораторные параметры пациентов.

Есть ли какие-либо побочные эффекты при использовании ивермектина для лечения коронавирусной болезни

Недавно возникшая коронирусная болезнь 2019 года (COVID-19) распространилась по всему миру: по последним оценкам, по состоянию на ноябрь 2020 года было диагностировано более 236 миллионов случаев, что привело к 4,8 миллионам смертей1. Терапевтические подходы необходимы для улучшения результатов у пациентов с COVID-19, так как еще не было доказано, что ни один противовирусный препарат не является убедительно полезным при инфекции COVID-19, особенно у пациентов с легкой и средней степенью тяжести. Растет интерес к противопаразитарному препарату ивермектину, который ранее изучался как противовирусное, противовоспалительное и противораковое действие2. Также сообщалось, что он обладает активностью in vitro против SARS-CoV-23. Его противовирусные свойства были обусловлены действием на опосредованный импортином 2/1 ядерный транспорт. Ивермектин предотвращает связывание вирусных белков с импортином 2/1, что делает вирусные белки неспособными проникнуть в ядро ​​и вызвать инфекцию4.

В нескольких клинических исследованиях был обнаружен положительный эффект ивермектина при COVID-195-9. Однако в некоторых исследованиях не было обнаружено существенной разницы между группой пациентов, получавших ивермектин, и контрольной группой10. До сих пор отсутствуют контролируемые исследования, оценивающие ивермектин при COVID-19. Ивермектин безопасен, с зарегистрированным побочным эффектом менее 1%. Следовательно, необходимо провести клиническое испытание ивермектина у пациентов с COVID-19. Целью этого исследования является установление эффективности ивермектина у пациентов с COVID-19 с легким и умеренным заболеванием по сравнению с обычным случаем.

Как ивермектин может быть использован вместе с другими лекарствами для лечения коронавирусной болезни

Фото: Pexels

Пандемия коронавируса привела к самым необычным экспериментам в сфере здравоохранения. Врачи изначально не знали, как лечить инфекцию, и применяли самые разные препараты. Да и сами заболевшие находили народные средства для профилактики и оказания самим себе медицинской помощи. В их числе — раствор ивермектин. О том, насколько он эффективен и чем опасно его применение при COVID-19, «Вечерней Москве» рассказал врач-иммунолог, кандидат медицинских наук Николай Крючков.

Ивермектин, как объясняет специалист, препарат, предназначенный для лечения заболеваний, вызванных паразитами. Он очень активно используется в ветеринарии и как лекарственное средство для людей.

— Препарат высокоэффективный, дешевый очень. Из-под патентной защиты давно вышел, существует много десятилетий, ничего нового в нем нет. Интерес к нему в отношении коронавирусной инфекции появился год назад, когда выяснилось, что в пробирке он высоко снижает титры коронавируса и может рассматриваться как кандидат по применению против COVID-19, — пояснил специалист.

Однако затем многочисленные исследования, говорит Крючков, дали неоднозначные результаты. Выяснилось, что препарат либо слабо помогает в лечении коронавируса, либо не помогает вообще. Так что повсеместно его применение не рекомендовано.

К тому же, добавил врач, у него есть побочные эффекты. В их числе — общая слабость, астения, резкие боли в животе, диарея, запор, тошнота и рвота. Иногда также встречаются сомноленция (нарушение сознания), тремор конечностей, сыпь, воспаление лимфоузлов, отеки, тахикардия, боли головы и мышц.

— Часть из этих признаков связана с лечением серьезных паразитарных заболеваний. Проблема в том, что, когда препарат начинает активно действовать, гельминты начинают умирать, и возникают выраженные воспалительные реакции в ответ на умирание личинок. Из-за этого часть симптомов связана не с самим препаратом, а с паразитами, которые умирают, — пояснил спикер.

Основная проблема сейчас заключается в том, что в разных странах, в том числе в России, люди самостоятельно стали использовать дешевый препарат для животных в качестве средства борьбы с коронавирусом. По словам Крючкова, в этом случае дозы значительно превышают допустимые для людей, что может привести к нежелательным последствиям для организма. Нарушение режима дозирования недопустимо.

Кроме того, в России ивермектин зарегистрирован только в качестве крема для наружного применения при лечении дерматологических заболеваний. На Западе он продается в виде растворов и употребляется перорально.

А поскольку это лекарство предназначено для борьбы с паразитами, использовать его нужно только по назначению. Всемирная организация здравоохранения пока не имеет данных об эффективности ивермектина против COVID-19.

Крючков констатировал, что ситуации, когда какой-то препарат сначала считают эффективным против какого-то заболевания, а затем убеждаются в обратном, нередки. В случае с коронавирусом такие мнения были в отношении гидроксихлорохина, фапиравира, азитромицина, ремдесевира и так далее. Потом в ходе клинических испытаний во время экстренного применения выяснялось, что некоторые из этих лекарств весьма токсичны и приносят больше вреда, чем пользы, либо имеют слабую эффективность.

— Это нормально. Большинство лекарств отсеивается. При этом есть и вполне эффективные антикоагулянты или противовирусные средства, — заключил иммунолог.

Какие группы населения могут быть наиболее подвержены риску побочных эффектов при использовании ивермектина

Фармакодинамика

Оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки воспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Противовоспалительные свойства ивермектина наблюдались на моделях воспалительных процессов кожи у животных. Ивермектин также вызывает гибель паразитов, главным образом посредством селективного связывания и высокого сродства к глутаматрегулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Механизм действия ивермектина при лечении воспалительных поражений кожи при розацеа до конца неизвестен, но может быть связан как с противовоспалительными эффектами, так и со способностью вызывать гибель клещей Demodex , которые, в свою очередь, могут являться фактором, вызывающим воспаление кожи.

Фармакокинетика

Всасывание. Всасывание ивермектина оценивали в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с тяжелой степенью папулопустулезной формы розацеа, применявших максимально допустимую дозу. В равновесном состоянии (после 2 нед лечения) самые высокие средние (± стандартное отклонение) концентрации ивермектина в плазме крови отмечались в течение (10±8) ч после применения (С_mах— (2,1±1) нг/мл, диапазон — 0,7–4 нг/мл), а самая высокая средняя (± стандартное отклонение) AUC_0–24составила (36±16) нг·ч/мл, диапазон — 14–75 нг·ч/мл). Системная экспозиция ивермектина достигала плато к концу второй недели лечения в условиях равновесного состояния. При более длительном лечении в исследованиях III фазы показатель системной экспозиции ивермектина оставался тем же, что и после двухнедельного лечения. В условиях C_ss уровни системной экспозиции ивермектина (AUC_0–24(36±16) нг·ч/мл) были ниже, чем после однократного приема внутрь 6 мг ивермектина здоровыми добровольцами (AUC_0–24(134±66) нг·ч/мл).

Распределение. Исследование in vitro показало, что связывание ивермектина с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99%. Значимого связывания ивермектина с эритроцитами не наблюдалось.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 было отмечено, что ивермектин метаболизируется главным образом за счет CYP3A4.

Исследования in vitro показали, что ивермектин не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP3А4, CYP4А11 или CYP2Е1. Ивермектин не индуцирует экспрессию изоферментов CYP1А2, CYP2В6, CYP2С9 или CYP3А4) в культуре гепатоцитов человека. Два основных метаболита ивермектина (3"-О-деметиливермектин и 4а-гидроксиивермектин) были выявлены в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы этого средства и изучены при проведении II фазы клинических исследований. Подобно исходному соединению, метаболиты достигали равновесного состояния к концу второй недели лечения, признаков накопления не отмечалось в период до 12 нед. Кроме того, системная экспозиция метаболитов (оценена с использованием С_mахи AUC), полученная в равновесном состоянии, была гораздо ниже таковой для ивермектина после приема внутрь.

Выведение. Конечный T_1/2 в среднем составил 6 дней (примерно 145 ч, диапазон 92–238 ч) у пациентов, наносивших ивермектин на кожу 1 раз в сутки в течение 28 дней в ходе клинического исследования фармакокинетики при применении максимально допустимой дозы. Выведение из организма зависит от степени всасывания после местного нанесения. Фармакокинетика ивермектина не изучена у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Как быстро ивермектин может быть доступен для широкого использования в лечении коронавирусной болезни

Коронавирусная болезнь-19 — это глобальный кризис здравоохранения. До 20 мая 2020 года во всем мире было зарегистрировано около 4 789 205 случаев заболевания и 318 789 связанных с ним летальных исходов. Эта драматическая ситуация привела к коллапсу системы здравоохранения во многих странах. Каждая страна разработала собственный план действий в зависимости от опыта здравоохранения и имеющихся ресурсов. Окончательной терапии коронавирусной болезни-19 до сих пор не существует. Многие современные и экспериментальные препараты используются в настоящее время. Недавние сообщения свидетельствуют о полезной роли ивермектина в лечении коронавирусной болезни-19. Уведомление, которое требует дальнейших клинических исследований.

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности использования ингаляционного ивермектина при лечении коронавирусной болезни-19.

Обзор исследования

Подробное описание

Коронавирусная болезнь-19 (COVID-19) — это пандемическое заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV2. Это один из крупнейших одноцепочечных РНК-содержащих вирусов. Вирусные полипротеины SARS-CoV2 отвечают за репликацию и транскрипцию вируса, в то время как его протеазные ферменты отвечают за расщепление полипептидов и блокировку иммунной системы. Они считаются важной терапевтической мишенью.

Иммунологический ответ хозяина на SARS-CoV2 может повлиять на исход заболевания. Пациенты, нуждающиеся в госпитализации в ОИТ, имеют более высокие уровни интерлейкинов 6-10, фактора некроза опухоли α (TNF-α) и меньше CD4+ и CD8+ Т-клеток. Уровень цитокинов и лимфопения связаны с поражением легких и респираторным дистресс-синдромом.

До сих пор не существует окончательного лечения COVID-19. Используется несколько текущих и исследуемых препаратов, таких как гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и ремдесивир.

Ивермектин: мощное противопаразитарное лекарственное средство показало противовирусную активность in vitro в отношении широкого спектра вирусов. Он ингибирует взаимодействие между белком интегразы (IN) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) и импортином (IMP) α/β1. Но, с другой стороны, ивермектин показал ограниченную эффективность против DENV в клинических испытаниях фазы III, которые проводились в Таиланде в 2014-2017 гг. Недавние исследования доказали эффект in-vitro и «впоследствии» возможную терапевтическую роль ивермектина в лечении SARS-CoV2.

Какие меры безопасности должны быть приняты при использовании ивермектина для лечения коронавирусной болезни

- ветеринарный препарат против паразитов. В Казахстане его применяют только для лечения животных, однако в некоторых странах его применяют и для лечения от чесотки и педикулеза у людей, кроме пациентов с ослабленным иммунитетом или ВИЧ. Выдержка из инструкции к препарату "Ивермек" Ветеринар из Нур-Султана Ирина Ашуркова отмечает, что последствия, к которым может привести применение человеком препарата "Ивермек", могут быть трагичными."Ветеринарные препараты людям вводить однозначно нельзя, потому что они рассчитаны на животных. Применение к человеку "Ивермектина" (Ивермек. - прим.авт.) может привести к серьезным последствиям. Вплоть до смерти. Я слышала о таких фактах. Люди уже в отчаянии, наверное. Я не могу сказать, почему они так делают. От незнания. Это антипаразитарный препарат. Он гонит глисты круглые. Проходит через печень. Естественно, очень токсичный. Это чисто ветеринарный препарат. И то не всем животным можно его вводить. С осторожностью его применяют к узконосным собакам, таким как колли или тазы. Потому что для них он может быть очень токсичным", - сказала Ирина Ашкурова.Но почему люди все же решили испробовать его на себе для лечения коронавируса? Казахстанцы оказались не первыми. Статьи о том, что "Ивермек" может вылечить коронавирус, стали появляться еще в 2020 году в разгар пандемии. Первыми опыт провели австралийские ученые, которые заразили коронавирусом культуру клеток почки африканской зеленой мартышки. Через два часа в пробирку добавили "Ивермектин"."За 48 часов препарат снизил количество вирусного генетического материала до минимума – количество вирусной РНК стало меньше в пять тысяч раз по сравнению с контрольными образцами", - говорится в научном журнале.Этот опыт заинтересовал медицинское сообщество по всему миру. В некоторых открытых источниках говорится, что препарат рекомендуют и американские врачи, однако в таблетированной форме, предназначенной для человека, а не для животных. Также есть данные о том, что врачи назначают этот препарат в Доминикане, Перу. В интернете даже появилась инструкция для применения этого препарата в лечении коронавируса с дозировками по весу и возрасту. В том числе на русском языке. Мы не будем приводить ее здесь, чтобы не распространять недостоверные данные. Официально в странах СНГ, в том числе в Казахстане, этот препарат врачи не назначали. Также на сегодня в мире до сих пор нет качественных клинических исследований по эффективности и безопасности применения "Ивермека" против коронавируса у людей. Фото: natalyland.ru Но это не остановило людей заняться самолечением в надежде спастись от коронавируса. "Ивермек" начали принимать в том числе украинцы и россияне. Ситуацией обеспокоились в ВОЗ."Имеющиеся на сегодняшний день фактические данные о применении "Ивермектина" для лечения пациентов с COVID‑19 не позволяют сделать однозначного вывода. До поступления дополнительных сведений ВОЗ рекомендует применение данного препарата исключительно в рамках клинических испытаний", -в ВОЗ.Из-за того, что международное сообщество обратило внимание на "Ивермектин" как на потенциальное средство для лечения COVID-19, было созвано заседание группы по разработке рекомендаций. Это независимый международный коллектив экспертов, в состав которого входят специалисты различных направлений клинической медицины, а также специалист по этике и пациенты‑партнеры."Данной группой проведен анализ объединенных данных 16 рандомизированных контролируемых испытаний (всего участвовало 2407 человек) с участием как стационарных, так и амбулаторных пациентов с COVID-19. Группа пришла к выводу о том, что в связи с малым объемом и методологическими ограничениями имеющихся данных исследований, включая малое число событий, степень убедительности сведений, которые касаются сокращения смертности, снижения потребности в искусственной вентиляции легких, потребности в госпитализации, а также влияния на время до клинического улучшения состояния пациентов с COVID‑19 на фоне приема "Ивермектина", "крайне низка". Вопросы применения "Ивермектина" для профилактики COVID-19 выходят за рамки данного рекомендательного документа и не рассматривались группой", - добавили в ВОЗ.То есть официально ВОЗ не включила "Ивермек" в протокол лечения коронавируса.